Les progrès de l’’hygiène, l’arrivée des antibiotiques et des vaccins ont permis au cours du XXème siècle de réduire la mortalité et de faire disparaître un certain nombre d’épidémies (variole, poliomyélite, rougeole…). On aurait pu croire à la fin des maladies infectieuses. Mais les menaces de nouvelles pandémies sont bien réelles et l’émergence de virus respiratoires comme celui responsable du Covid 19 l’a rappelé de manière incisive. Depuis le début des années 2000, le SRAS, la grippe pandémique H1N1, les fièvres hémorragiques à virus Ebola et Marburg, le Zika et d’autres arboviroses comme le Chikungunya ont provoqué des crises nationales et internationales, remettant profondément en cause les équilibres sanitaires, économiques, sociaux et politiques. Dans l’urgence de ces crises, les organisations internationales, les Etats, les agences de santé, les organisations non gouvernementales, les organismes de recherche et l’industrie pharmaceutique tentent de mieux se coordonner pour faire face aux épidémies, alors que le dérèglement climatique et les changements socio-démographiques inhérents augmentent les potentialités. « La déforestation, le changement climatique, l’urbanisation, les transports accélérés et l’augmentation des contacts entre le monde animal et le monde humain sont des facteurs qui font que l’émergence de nouveaux agents pathogènes à potentiel pandémique n’est plus une hypothèse », confirme le Pr. Michel Kazatchkine, qui a plus de 35 ans d’expérience dans le domaine de la santé mondiale en tant que médecin, chercheur, administrateur, décideur et diplomate.

Ces dernières décennies, la lutte contre le sida, le paludisme et la tuberculose a provoqué la reconfiguration de l’architecture internationale en matière d’aide en santé, avec la création de nouvelles institutions auxquelles a directement contribué la France : ONUSIDA (destiné à coordonner l’action des différentes agences spécialisées de l’ONU pour lutter contre la pandémie de VIH/sida), le Fonds mondial de lutte contre le sida (instrument de financement unique au niveau mondial), Unitaid (un autre partenariat public-privé qui facilite l’accès des populations à des innovations thérapeutiques) et l’alliance mondiale Gavi, qui améliore l’accès aux vaccins. « La France a été un vrai moteur de la lutte contre les maladies infectieuses à l’international. Encore aujourd’hui, elle fait partie des pays qui soutiennent énormément ces organisations, notamment le Fonds mondial et Unitaid. Elle a une place et une implication historiques. Une des autres forces françaises est le caractère très dynamique de son réseau associatif sur les maladies infectieuses (Médecins Sans Frontières bien-sûr mais aussi Solthis, Sidaction, Aide/Coalition Plus, Act-up, Médecins du Monde, etc.) », souligne Stéphanie Tchiombiano, docteure en science politique et coordinatrice du think tank Santé Mondiale 2030. « La lutte contre le sida a été, d’une certaine façon, un laboratoire de la santé mondiale en contribuant à l’éclatement des frontières et des disciplines, ajoute-t-elle. L’épidémie de sida a créé une dynamique particulièrement forte et une mobilisation financière sans précédent, surtout entre 2000 et 2010. On considère aujourd’hui qu’au niveau mondial l’amélioration de certains indicateurs de démographie ou de santé est en grande partie attribuable aux succès de la lutte contre les maladies infectieuses. Ces progrès sont considérables, mais ils sont fragiles, avec des grandes inégalités entre les différents pays et au sein des pays, et des risques de stagnation ou de diminution de certains résultats. Concernant le VIH, on a toujours dans le monde 15 % des personnes séropositives qui ne connaissent pas leur statut. Concernant le paludisme, cela stagne aussi depuis 2015 ».   L’image de la France sur la question des maladies infectieuses est marquée par les figures tutélaires du Pr. Françoise Barré-Sinoussi et du Pr. Luc Montagnier, découvreurs du rétrovirus responsable du sida en 1983. Le rayonnement important de la recherche française à l’international avec le réseau des instituts Pasteur, les différents bureaux de l’IRD (Institut de recherche pour le développement) et les partenariats créés autour de l’ANRS-Maladies infectieuses émergentes (MIE) a contribué à créer des liens très concrets entre les chercheurs français et les chercheurs au niveau international, en Afrique et en Asie notamment. « Une des autres particularités françaises est le caractère fortement multidisciplinaire de la recherche dans le domaine de la santé avec une implication forte des sciences sociales et des questions de droit. Les exemples sont nombreux : au moment des sur  la gratuité des antirétroviraux en Afrique, par exemple, des équipes ont travaillé sur le terrain avec des anthropologues, des sociologues et ont montré à quel point la gratuité était un facteur très important de l’accès aux soins et une condition sine qua non pour que les gens aillent se faire dépister », précise Stéphanie Tchiombiano.

La pandémie de Covid-19 a créé une rupture. « Elle a mis au jour le manque de financements, le manque de jeunes chercheurs et le manque de coordination », analyse la virologue Marie-Paule Kieny, ancienne directrice de recherche à l’INSERM, responsable au sein de l’OMS de la coordination de la recherche et du développement de vaccins au moment de la crise Ebola en Afrique de l’Ouest entre 2014 et 2016. « Nous espérons qu’avec les nouvelles mesures mises en place – parmi lesquelles la création de l’ANRS-MIE  dont le rôle est d’être le pilote dans l’avion – nous allons remédier à ces problèmes. Le plan France 2030 qui prévoit la relocalisation et l’augmentation des capacités de production de médicaments considérés comme essentiels va aussi dans la bonne direction. La France se ressaisit, elle est décidée à rejouer sa place dans le concert des nations, en faisant des investissements massifs et en récréant un écosystème favorable à l’innovation », estime-t-elle. En tant que présidente du Comité scientifique français sur le vaccin Covid-19, le Dr Marie-Paule Kieny a été missionnée par le ministère de la Santé et de la Recherche pour proposer une feuille de route, afin de stimuler la recherche et le développement dans le domaine des vaccins. Elle vient de rendre sa copie. « Trois points méritent absolument d’être renforcés, résume-t-elle. En premier lieu, il faut redynamiser la recherche amont, c’est-à-dire encourager et supporter financièrement les chercheurs qui cherchent de nouveaux vaccins ou les nouvelles plateformes vaccinales. Il est nécessaire de faire de gros investissements dans ce domaine pour ouvrir des voies de recherche et créer des postes pour que les jeunes se tournent de nouveau vers ce secteur. En deuxième lieu, nous devons mettre en place des accélérateurs pour accompagner les innovations depuis le stade de la recherche jusqu’au stade de la preuve du concept. Le biocluster à Lyon, qui est un accélérateur plutôt industriel, vient d’être annoncé ( lire encadré 2). Enfin, il faut mieux structurer et professionnaliser la recherche clinique. Faire des essais cliniques en France prend encore trop de temps et souffre de trop de bureaucratie ».

Seul membre français du panel indépendant d’évaluation de la réponse internationale au Covid-19, le Pr Michel Kazatchkine, ancien directeur du Fonds mondial de lutte contre le sida, appelle à refondre complètement le système d’alerte internationale et à faire en sorte que les vaccins soient un bien public mondial. « Si nous sommes mieux préparés, on doit pouvoir éviter que l’émergence d’un nouvel agent infectieux ne devienne une épidémie et que cette épidémie se transforme en pandémie. A quelques semaines du sommet des Nations Unies à New-York, c’est le moment ou jamais de prendre des décisions qui vont véritablement transformer le système. Cela implique des changements de gouvernance, en créant par exemple un conseil de sécurité sur les questions de santé. On voit déjà que la mémoire du Covid disparaît très rapidement alors que cette crise, avec son impact sanitaire, économique et social, a fait 20 millions de morts », rappelle-t-il. Il souhaiterait par ailleurs que l’on revoit les modalités d’approbation des essais cliniques et des vaccins, afin que les essais ne soient pas construits uniquement pour répondre aux problématiques d’un marché occidental.

Les pièces du puzzle s’assemblent peu à peu afin de mettre en place cet écosystème structuré, dynamique et favorable à l’innovation. Les maladies infectieuses émergentes et menaces nucléaire, radiologique, biologique et chimique (NRBC) figurent ainsi parmi les cinq priorités de la nouvelle agence de l’innovation en santé qui a vu le jour dans le cadre du plan Innovation santé 2030. 

Autre morceau essentiel du puzzle  : l’ANRS-MIE, créée en 2021, vise à coordonner, animer, évaluer et financer la recherche sur le VIH, les hépatites virales, les IST, la tuberculose et les maladies infectieuses émergentes et ré-émergentes, notamment les infections respiratoires émergentes (dont le Covid-19), les fièvres hémorragiques virales, les arboviroses. Le temps de la recherche est long et les premiers résultats ne se verront que dans 5 ans, mais deux éléments sont déjà évocateurs : le doublement du budget de l’agence (de 40 millions d’euros pour l’ancienne ANRS à 80 millions pour l’ANRS-MIE) et la mise en place d’Emergen, un réseau de surveillance et de recherche génomique avec Santé publique France, pour suivre l’évolution génétique du virus SARS-CoV-2, étudier la distribution spatio-temporelle de variants et détecter les nouveaux pathogènes, en analysant les eaux usées. « Nous avons obtenu ce que nous voulions en termes de financement même si ce n’est pas pérenne et encore un peu complexe en termes de gouvernance », indique son directeur, le Pr. Yazdan Yazdanapanah. Il a lancé récemment un appel à projets pour définir et promouvoir un programme de recherche national et international sur la prévention, la détection rapide, le traitement et la surveillance des maladies infectieuses émergentes et rééemergentes, en accord avec la démarche One Health. « Les quatre piliers, c’est prévenir, détecter rapidement, élaborer des outils et rendre ces outils disponibles, explique-t-il. La priorité est d’éviter qu’une épidémie se déclare, sachant que 70% de nos maladies viennent de l’environnement. La deuxième chose consiste à mettre en place des outils de surveillance modernes, afin que dès qu’un cas se déclare, il soit détecté. Le troisième axe, lié aux innovations, consiste à développer un vaccin, un traitement et des outils de diagnostic pour chacune de ces maladies. Enfin, il faut que l’innovation soit acceptée, utilisée et reconnue, avec une communication appropriée ».

L’ANRS-MIE met l’accent sur le développement des partenariats nationaux, européens et internationaux des parties prenantes concernées, en incluant les populations touchées. « Les partenariats sont déjà en place sur le VIH et nous les étendons sur la question des hépatites et de la tuberculose. Nous commençons à travailler, via les appels à projet, sur les pathologies émergentes, en premier lieu sur les fièvres hémorragiques et les arboviroses. En Afrique, on a des partenariats avec le Sénégal, la Côte d’Ivoire, le Burkina-Faso, la République Démocratique du Congo, le Cameroun et la Guinée. En Asie, nous avons des collaborations avec le Cambodge et le Vietnam et en Amérique du Sud avec le Brésil », précise le Pr. Yazdan Yazdanapanah. La France ne manque pas d’atouts, par les liens et les réseaux tissés depuis très longtemps dans les pays les plus vulnérables à ces maladies émergentes. « La France a construit depuis la fin des années 90, une belle image sur son engagement international et multilatéral, dans le cadre de la lutte contre le Sida, confirme le Pr. Michel Kazatchkine. Fondatrice du Fonds mondial de lutte contre le sida, elle a travaillé en partenariat avec différents pays à ressources limitées, en respectant la société civile. Plusieurs de ces partenariats se heurtent aujourd’hui à la situation politique internationale et l’impact du rejet de la France dans un certain nombre de pays d’Afrique et du Sahel est réel ». L’antibiorésistance, ce phénomène qui consiste pour une bactérie à devenir résistante aux antibiotiques, est l’un des enjeux majeurs pour les décennies à venir. « Il faut absolument réglementer l’usage des antibiotiques, assure Marie-Paule Kieny. Il y a eu une grande amélioration en Europe ces dernières années concernant les traitements des animaux domestiques avec les antibiotiques. Mais on tarde encore à voir une grande vertu dans le traitement chez l’homme. Dans beaucoup de pays, les antibiotiques se vendent encore sans prescription médicale ». Il y a 5 ans, la France a mis en place un programme ambitieux de recherche sur l’antibiorésistance,  qui vise à développer des consortiums de recherche, avec des programmes dans le domaine biologique et le développement de nouvelles approches dans le domaine des sciences humaines et sociales, afin de mieux comprendre quels sont les freins et leviers à activer. « C’est une excellente chose, juge Marie-Paule Kieny. Il s’agit de voir aujourd’hui à quel point ce domaine va rester à la pointe de priorités pour les décideurs politiques ». La France fait partie des pays les plus engagés pour impulser ces actions coordonnées au niveau mondial, qui nécessitent une approche multidisciplinaire, multi-acteurs et multisectorielle. Car, comme l’observe Stéphanie Tchiombiano, la coordinatrice du think tank Santé mondiale 2030, « la crise Covid-19 oblige la communauté internationale à prendre conscience de ce nouvel impératif: nous n’avons pas d’autres choix que la santé mondiale, la coopération et la solidarité à l’échelle de la planète ».

« Ce sont des maladies pour lesquelles se développent des signes et des pathologies qui reflètent la multiplication ou l’impact d’un agent infectieux, qu’il s’agisse d’un virus, d’une bactérie ou d’un parasite sur notre organisme humain. Ces pathologies infectieuses sont extrêmement nombreuses et diversifiées. Aujourd’hui, certaines ont un impact de santé publique particulièrement élevé, comme le VIH, les hépatites, la tuberculose, le paludisme, les diarrhées des enfants…etc. », explique le Pr Bruno Lina, professeur de virologie et président du biocluster français d’innovation en infectiologie (BCF2I).

La phagothérapie figure parmi les projets prometteurs du nouveau biocluster français spécialisé en infectiologie. Capables de s’attaquer spécifiquement aux bactéries, de se multiplier et de les détruire sans aucun impact sur les cellules humaines, les bactériophages représentent une approche complémentaire à l’antibiothérapie pour traiter des patients dans le contexte inquiétant de l’antibiorésistance.

Accélérer la recherche, être un relais d’information au plus haut niveau et faciliter la translation vers la commercialisation des produits de santé : c’est l’objet du nouveau bioclusterfrançais d’innovation en infectiologie (BCF2I), retenu dans le cadre du plan Innovation Santé 2030. Créé en mai 2023, le biocluster situé à Lyon est spécialisé dans la lutte contre les maladies infectieuses émergentes et la résistance aux antibiotiques. Son ambition ? Accompagner le développement et la mise sur le marché de solutions diagnostiques, thérapeutiques et vaccinales, pour anticiper les risques d’épidémies et de pandémies, avec une attention particulière aux zoonoses et aux pathogènes multi-résistants.

En fédérant les experts des maladies infectieuses de laboratoires, de centres de recherche, de réseaux de surveillance ( réseaux de l’Institut Pasteur et de la Fondation Mérieux notamment), d’établissements de santé et d’entreprises, cet écosystème a pour objectif d’associer les atouts d’une recherche d’amont multisectorielle à une capacité de réponse industrielle, de la start-up jusqu’aux grands groupes pharmaceutiques. « On a embarqué l’essentiel des forces parisiennes et lyonnaises pour fabriquer un noyau dur en recherche fondamentale, avec les vétérinaires. Nous nous appuyons aussi sur les hôpitaux pour développer la recherche translationnelle avec des essais cliniques et pour avoir une source d’échantillon biologique à partir des patients infectés, afin de comprendre la mécanique des maladies infectieuses. Enfin il y a la recherche translationnelle centrée sur les produits de santé (outils de diagnostic, traitements antimicrobiens, vaccins) », précise le Pr. Bruno Lina, virologue et président du biocluster. La structure « agile et légère » a par ailleurs vocation à évaluer rapidement les produits potentiellement utilisables.

Trois situations sont problématiques. « La première, ce sont les maladies qu’on n’arrive pas à guérir parce que l’agent pathogène persiste longtemps et ne peut pas être éliminé, soit par le système immunitaire, soit par les médicaments. Le prototype de cette maladie est le VIH. L’enjeu est d’aller jusqu’à la guérison de ces maladies qui se chronicisent. Deuxième problème : dans le cadre de l’émergence, comme la crise Covid, on est pris au dépourvu du point de vue thérapeutique et il faut qu’on reparte de zéro pour élaborer une stratégie permettant de développer des vaccins efficaces et d’identifier des traitements antiviraux efficaces. Le troisième problème, ce sont les médicaments qui existent, notamment les antibiotiques, les antiviraux ou les antiparasitaires pour lesquels les pathogènes développent des résistances. Ces pathogènes sont capables de faire des évolutions génétiques qui permettent à ces agents infectieux de se maintenir et de persister malgré la présence de ces antimicrobiens. Le prototype est la résistance aux antibiotiques mais c’est vrai aussi pour les antiviraux et les antiparasitaires. Dans ces conditions, il faut qu’on trouve des stratégies alternatives, qu’il s’agisse de l’émergence ou de ces résistances ». Le repositionnement thérapeutique de molécules existantes est l’une des options et fait l’objet de programmes de recherche. Autre stratégie encouragée par le biocluster : la phagothérapie.

Une alternative thérapeutique sur mesure

Découverts il y a 100 ans par le biologiste franco-canadien Félix d’Hérelle, les phages ont été délaissés au profit des antibiotiques, jugés plus efficaces. « L’idée portée aujourd’hui par un certain nombre de chercheurs est de dire que l’on est capables de fabriquer des bactériophages spécifiques d’une bactérie qui présentent une difficulté de prise en charge thérapeutique, soit parce qu’elle est très résistante aux antibiotiques, soit parce qu’elle est très difficile d’accès aux antibiotiques ( infections de l’os profond ou du système nerveux central par exemple). Les bactériophages ont cet avantage que même présents en très petite quantité au niveau du foyer infectieux, ils vont infecter une bactérie, tuer cette bactérie et fabriquer localement énormément de bactériophages », explique le Pr. Bruno Lina.

La phagothérapie a le double avantage de pouvoir continuer à traiter des infections avec un produit qui reste efficace « même si tous les antibiotiques de la planète ne marchent plus » et peut servir à traiter des zones où la quantité de produits thérapeutiques capable d’accéder au site est très faible. « Ce n’est pas la solution à tous les problèmes car les bactéries peuvent aussi développer une résistance aux bactériophages », tempère néanmoins le membre du Comité de veille et d’anticipation des risques sanitaires (Covars). « Actuellement on essaie de récupérer la bactérie responsable d’une infection chronique, d’avoir une banque de bactériophages de la famille du virus et de tester dans le laboratoire la sensibilité de la bactérie qui infecte l’individu vis-à-vis de ces différents bactériophages, et lorsqu’on a démontré que c’est efficace, on fait une production dédiée à l’individu », précise-t-il.

Depuis 5 ans, le Pr. Frédéric Laurent, chef de service de l’Institut des agents infectieux aux Hospices civils de Lyon, a traité une quarantaine de patients avec des phages, injectés directement dans l’articulation et toujours en association avec des antibiotiques. Il s’agissait essentiellement de cas d’infections ostéo-articulaires complexes et de cas d’inflammation des valves cardiaques. Début 2022, le projet PHAG-ONE mené sous sa direction a obtenu un financement de 2,85 millions d’euros pour développer l’usage des phages, dans le cadre de l’appel à projets « Antibiorésistance : comprendre, innover, agir » financé par l’Agence Nationale de Recherche (ANR). Aucun médicament contenant des bactériophages ne dispose encore d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l’Union européenne ni aux Etats-Unis. Mais l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé  (ANSM) a autorisé en 2022 l’accès compassionnel (AAC) à deux bactériophages anti-Staphylococcus aureus (PP1493 et PP1815), pour le traitement d’infections osseuses et ostéo-articulaires graves.

La Fondation Mérieux est une fondation familiale indépendante engagée dans la lutte contre les maladies infectieuses depuis 50 ans. Experte en diagnostic biologique, elle agit sur le terrain au cœur des foyers infectieux et construit avec eux un réseau mondial de surveillance épidémiologique et d’intervention dans la lutte contre les maladies infectieuses, auprès des populations les plus vulnérables.